Tác giả/1,2 Hu Rong 1 Hol trống Trống Song Xuezhi trước chuyến lưu diễn 1 Jinsong 1 – The new 1, 2
[Tóm tắt] Thủy tinh Borosilicate là vật liệu đóng gói và hộp đựng dung dịch được sử dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm.Mặc dù nó có các đặc tính có độ bền cao như mịn, chống ăn mòn và chống mài mòn nhưng các ion kim loại và nhóm silanol có trong thủy tinh borosilicate vẫn có thể tương tác với thuốc.Trong phân tích thuốc hóa học bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC), lọ tiêm điển hình là thủy tinh borosilicate.Qua khảo sát ảnh hưởng của lọ thủy tinh HPLC của 3 nhãn hiệu đến độ ổn định của solifenacin succinate, một hợp chất kiềm yếu, người ta nhận thấy khả năng hấp phụ thuốc kiềm tồn tại trong lọ thủy tinh do các nhà sản xuất khác nhau sản xuất.Sự hấp phụ chủ yếu được gây ra bởi sự tương tác giữa nhóm amino proton hóa và nhóm silanol phân ly, và sự hiện diện của succinate đã thúc đẩy quá trình hấp phụ.Việc bổ sung axit clohydric có thể giải hấp thuốc hoặc thêm tỷ lệ dung môi hữu cơ thích hợp có thể ngăn cản sự hấp phụ.Mục đích của bài viết này là nhắc nhở các doanh nghiệp kiểm nghiệm thuốc chú ý đến sự tương tác giữa thuốc kiềm và thủy tinh, đồng thời giảm sai lệch dữ liệu và công việc điều tra sai lệch do thiếu kiến thức về đặc tính hấp phụ của chai thủy tinh trong quá trình phân tích thuốc.
Từ khóa: Solifenacin succinate, nhóm amino, lọ thủy tinh HPLC, chất hấp phụ
Thủy tinh làm vật liệu đóng gói có ưu điểm là mịn, dễ loại bỏ và chống ăn mòn. Ăn mòn, chống mài mòn, ổn định thể tích và các ưu điểm khác nên được sử dụng rộng rãi trong ứng dụng dược phẩm.Thủy tinh thuốc được chia thành thủy tinh canxi natri và thủy tinh borosilicate, theo các thành phần khác nhau mà nó chứa.Trong số đó, thủy tinh vôi soda chứa 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;thủy tinh borosilicate chứa 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O và K2O và 2%~4% Al2O3.Thủy tinh Borosilicate có khả năng kháng hóa chất tuyệt vời do sử dụng B2O3 thay vì hầu hết Na2O và CaO
Vì tính chất khoa học nên nó được chọn làm vật chứa chính cho thuốc dạng lỏng.Tuy nhiên, thủy tinh boronSilicone dù có điện trở suất cao vẫn có thể tương tác với thuốc, có 4 cơ chế phản ứng thường gặp như sau [1]:
1)Trao đổi ion: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ trong thủy tinh tiến hành trao đổi ion với H3O+ trong dung dịch và xảy ra phản ứng giữa các ion trao đổi và thuốc;
2) Hòa tan thủy tinh: Phosphate, oxalate, Citrat và tartrate sẽ đẩy nhanh quá trình hòa tan thủy tinh và gây ra silicide.và Al3+ được giải phóng vào dung dịch;
3) Ăn mòn: EDTA có trong dung dịch thuốc (EDTA) có thể tạo phức với các ion hóa trị hai hoặc ion hóa trị ba trong thủy tinh
4) Hấp phụ: Trên bề mặt thủy tinh có liên kết Si-O bị phá vỡ, có thể hấp phụ H+
Sự hình thành OH- có thể hình thành liên kết hydro với một số nhóm nhất định trong thuốc, khiến thuốc bị hấp phụ lên bề mặt thủy tinh.
Hầu hết các hóa chất đều chứa nhóm amin bazơ yếu. Khi phân tích thuốc hóa học bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC), lọ lấy mẫu tự động HPLC thông dụng được làm bằng thủy tinh borosilicate và sự có mặt của SiO- trên bề mặt thủy tinh sẽ tương tác với nhóm amin bị proton hóa. , cho phép mật độ thuốc giảm, kết quả phân tích sẽ không chính xác và phòng thí nghiệm OOS (Out of Specification).Trong báo cáo này, thuốc solifenacin succinate có bazơ yếu (pKa là 8,88[2]) (công thức cấu trúc như hình 1) được sử dụng làm đối tượng nghiên cứu và ảnh hưởng của một số lọ tiêm thủy tinh borosilicate màu hổ phách trên thị trường đến phân tích thuốc được điều tra.và từ quan điểm phân tích để tìm ra giải pháp hấp phụ các loại thuốc đó trên thủy tinh.
1.Phần kiểm tra
1.1 Vật liệu và thiết bị thí nghiệm
1.1.1 Thiết bị: Agilent hiệu suất cao với đầu dò UV
Sắc ký lỏng
1.1.2 Vật liệu thí nghiệm: Solifenacin succinate API được sản xuất bởi Alembic
Công ty TNHH Dược phẩm (Ấn Độ).Chất chuẩn Solifenacin (độ tinh khiết 99,9%) được mua từ USP.ARgrade kali dihydrogen photphat, triethylamine và axit photphoric được mua từ Công ty TNHH Công nghệ Xilong Trung Quốc. Metanol và acetonitril (cả loại HPLC) được mua từ Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Chai Polypropylene (PP) được mua từ ThermoScientific (Hoa Kỳ) và chai thủy tinh HPLC màu hổ phách 2ml được mua từ Công ty TNHH Công nghệ Agilent (Trung Quốc), Công ty TNHH Công nghệ Thiết bị Phòng thí nghiệm Đông Quan Pubiao và Công ty TNHH Công nghệ Hamag Chiết Giang (A, B, C được sử dụng bên dưới để đại diện cho các nguồn lọ thủy tinh khác nhau, tương ứng).
Phương pháp phân tích 1.2HPLC
1.2.1Solifenacin succinate và bazơ không chứa solifenacin: cột sắc ký isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Với dung dịch đệm photphat (cân 4,1 g kali dihydro photphat, cân 2 ml triethylamine, thêm vào 1 L nước siêu tinh khiết, khuấy đều cho tan, dùng axit photphoric (điều chỉnh pH về 2,5) -acetonitril-metanol (40:30:30) như pha động,
Hình 1 Công thức cấu tạo của solifenacin succinate
Hình 2 So sánh diện tích pic của cùng một dung dịch solifenacin succinate trong lọ PP và lọ thủy tinh của ba nhà sản xuất A, B và C
nhiệt độ cột là 30°C, tốc độ dòng là 1,0 mL/phút và thể tích tiêm là 50 mL, Bước sóng phát hiện là 220 nm.
1.2.2 Mẫu axit Succinic: dùng YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, cột 3 µm, dung dịch đệm phosphat 0,03 mol/L (điều chỉnh đến pH 3,2 với axit photphoric)-metanol (92:8) làm pha động, dòng chảy tốc độ 1,0 mL/phút, nhiệt độ cột 55 °C và thể tích tiêm là 90 mL.Sắc ký đồ thu được ở bước sóng 204 nm.
1.3 Phương pháp phân tích ICP-MS
Các nguyên tố trong dung dịch được phân tích bằng hệ thống Agilent 7800 ICP-MS, chế độ phân tích là chế độ He (4,3mL/phút), công suất RF là 1550W, tốc độ dòng khí plasma là 15L/phút và tốc độ dòng khí mang là 1,07mL/phút.Nhiệt độ phòng sương mù là 2°C, tốc độ nâng/ổn định bơm nhu động là 0,3/0,1 vòng/giây, thời gian ổn định mẫu là 35 giây, thời gian nâng mẫu là 45 giây và độ sâu thu thập là 8 mm.
Chuẩn bị mẫu
Dung dịch solifenacin succinate: được pha bằng nước siêu tinh khiết, nồng độ 0,011 mg/mL.
1.4.2 Dung dịch axit Succinic: được pha bằng nước siêu tinh khiết, nồng độ 1mg/mL.
1.4.3 Dung dịch solifenacin: hòa tan solifenacin succinat trong nước, thêm natri cacbonat, sau khi dung dịch chuyển từ không màu sang màu trắng sữa thì thêm etyl axetat.Lớp etyl axetat sau đó được tách ra và dung môi được làm bay hơi để tạo thành solifenacin.Hòa tan một lượng thích hợp solifenacin inetanol (etanol chiếm m 5% trong dung dịch cuối cùng), sau đó pha loãng với nước để chuẩn bị dung dịch có nồng độ 0,008 mg/mL solifenacin (có dung dịch solifenacin succinate có trong dung dịch giống như solifenacin). sự tập trung).
Kết quả và thảo luận
························································································································································· ··
2.1 Khả năng hấp phụ của lọ HPLC của các hãng khác nhau
Phân phối cùng dung dịch nước solifenacin succinat vào các lọ PP và 3 nhãn hiệu lọ lấy mẫu tự động được tiêm trong các khoảng thời gian trong cùng một môi trường, và ghi lại diện tích pic của pic chính.Từ kết quả trên Hình 2, có thể thấy diện tích pic của lọ PP ổn định và hầu như không có sự thay đổi sau 44h. Trong khi diện tích pic của 3 nhãn hiệu lọ thủy tinh ở thời điểm 0h đều nhỏ hơn chai PP và diện tích pic tiếp tục giảm trong quá trình bảo quản.
Hình 3 Sự thay đổi diện tích pic của dung dịch nước solifenacin, axit succinic và solifenacin succinat được bảo quản trong lọ thủy tinh và lọ PP
Nghiên cứu sâu hơn về hiện tượng này solifenacin, axit succinate, dung dịch axit solifenacin và succinate đựng trong lọ thủy tinh của nhà sản xuất chai Band PP để khảo sát sự thay đổi diện tích pic theo thời gian, đồng thời thủy tinh
Ba dung dịch đựng trong lọ được ghép nối cảm ứng bằng máy quang phổ khối Agilent 7800 ICP-MSPlasma để phân tích nguyên tố.Dữ liệu trong Hình 3 cho thấy lọ thủy tinh trong môi trường nước không hấp thụ axit succinic mà hấp phụ solifenacinFree base và solifenacin succinate.Lọ thủy tinh hấp thụ succinate.Mức độ linacin mạnh hơn so với solifenacin base tự do, ở thời điểm ban đầu Solifenacin succinate và solifenacin free base đựng trong lọ thủy tinh.Tỷ lệ diện tích pic của dung dịch chứa trong chai PP lần lượt là 0,94 và 0,98.
Người ta thường tin rằng bề mặt của thủy tinh silicat có thể hấp thụ một số nước, một số nước kết hợp với Si4+ dưới dạng nhóm OH để tạo thành nhóm silanol. Trong thành phần của thủy tinh oxit, các ion hóa trị nhiều khó có thể di chuyển, nhưng kim loại kiềm (chẳng hạn như Các ion Na+) và kim loại kiềm thổ (như Ca2+) có thể di chuyển khi có điều kiện, đặc biệt các ion kim loại kiềm rất dễ chảy, có thể trao đổi với H+ hấp phụ trên bề mặt thủy tinh và chuyển lên bề mặt thủy tinh tạo thành nhóm silanol [3-4].Do đó, nồng độ H+ tăng có thể thúc đẩy quá trình trao đổi ion làm tăng nhóm silanol trên bề mặt thủy tinh.Qua bảng 1 cho thấy hàm lượng B, Na, Ca trong dung dịch thay đổi từ cao đến thấp.là axit succinic, solifenacin succinat và solifenacin.
mẫu B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
nước 2150 3260 20 Không phát hiện 1280 4520
Dung dịch axit Succinic 3380 5570 400 429 1450 139720
Dung dịch Solifenacin Succinate 2656 5130 380 Không phát hiện 2250 2010
dung dịch solifenacin 1834 2860 200 Không phát hiện 2460 Không phát hiện
Bảng 1 Nồng độ nguyên tố của dung dịch nước solifenacin succinate, solifenacin và axit succinic bảo quản trong lọ thủy tinh trong 8 ngày
Ngoài ra, có thể thấy từ số liệu ở Bảng 2 rằng sau khi bảo quản trong chai thủy tinh trong 24 giờ, độ pH hòa tan của chất lỏng đã tăng lên.Hiện tượng này rất gần với lý thuyết trên
Số lọ Tỷ lệ thu hồi sau khi bảo quản trong lọ thủy tinh trong 71 giờ
(%) Tỷ lệ phục hồi sau khi điều chỉnh PH
Lọ 1 97,07 100,35
Lọ 2 98,03 100,87
Lọ 3 87,98 101,12
Lọ 4 96,96 100,82
Lọ 5 98,86 100,57
Lọ 6 92,52 100,88
Lọ 7 96,97 100,76
Lọ 8 98,22 101,37
Lọ 9 97,78 101,31
Bảng 3 Tình trạng giải hấp của solifenacin succinat sau khi thêm axit
Vì Si-OH trên bề mặt thủy tinh có thể bị phân ly thành SiO-[5] trong khoảng pH 2~12, trong khi solifenacin xảy ra N trong môi trường axit Proton hóa (độ pH đo được của dung dịch nước solifenacin succinate là 5,34, giá trị pH của solifenacin dung dịch là 5,80), và sự chênh lệch giữa hai tương tác Hydrophilic dẫn đến sự hấp phụ thuốc trên bề mặt thủy tinh (Hình 3), solifenacin được hấp phụ ngày càng nhiều theo thời gian.
Ngoài ra, Bacon và Raggon [6] còn phát hiện ra rằng trong dung dịch trung tính, các axit hydroxy có nhóm hydroxyl ở vị trí tương đối so với nhóm cacboxyl Dung dịch muối có thể chiết xuất được silic bị oxy hóa.Trong cấu trúc phân tử của solifenacin succinate có một nhóm hydroxyl so với vị trí của carboxylate sẽ tấn công vào thủy tinh, SiO2 bị tách ra và thủy tinh bị ăn mòn.Vì vậy, sau khi tạo muối với axit succinic, sự hấp phụ của solifenacin trong nước càng rõ ràng hơn.
2.2 Phương pháp tránh hấp phụ
Thời gian bảo quản pH
0h 5h50
24h 6.29
48h 6.24
Bảng 2 Sự thay đổi pH của dung dịch solifenacin succinat đựng trong chai thủy tinh
Mặc dù lọ PP không hấp phụ solifenacin succinate, nhưng trong quá trình bảo quản dung dịch trong lọ PP, các đỉnh tạp chất khác được tạo ra và việc kéo dài thời gian bảo quản làm tăng dần diện tích đỉnh tạp chất, gây nhiễu cho việc phát hiện đỉnh chính. .
Vì vậy, cần phải tìm ra một phương pháp có thể ngăn chặn sự hấp phụ của thủy tinh.
Lấy 1,5 mL dung dịch nước solifenacin succinat cho vào lọ thủy tinh.Sau khi cho vào dung dịch trong 71 giờ, tỷ lệ thu hồi đều thấp.Thêm axit clohydric 0,1M, điều chỉnh độ pH đến khoảng 2,3, theo dữ liệu trong Bảng 3. Có thể thấy rằng tốc độ thu hồi đều trở lại mức bình thường, cho thấy phản ứng hấp phụ trong thời gian bảo quản có thể bị ức chế ở độ pH thấp hơn.
Một cách khác là giảm sự hấp phụ bằng cách thêm dung môi hữu cơ.Chế phẩm 10%, 20%, 30%, 50% metanol, etanol, isopropanol, acetonitril được điều chế ở nồng độ 0,01 mg/mL trong dung dịch Solifenacin succinat.Các dung dịch trên lần lượt được cho vào lọ thủy tinh và lọ PP.Ở nhiệt độ phòng, độ ổn định của nó đã được nghiên cứu.Cuộc điều tra cho thấy quá ít dung môi hữu cơ không thể ngăn cản sự hấp phụ, trong khi dung môi hữu cơ quá nhiều dung môi sẽ dẫn đến hình dạng đỉnh bất thường của đỉnh chính do hiệu ứng dung môi.Chỉ có thể thêm dung môi hữu cơ vừa phải để ngăn chặn hiệu quả axit succinic Solifenacin hấp phụ trên thủy tinh, thêm 50% metanol hoặc etanol hoặc 30% ~ 50% acetonitril có thể khắc phục được tương tác yếu giữa thuốc và bề mặt lọ.
Lọ PP Lọ thủy tinh Lọ thủy tinh Lọ thủy tinh Lọ thủy tinh
Thời gian lưu trữ 0h 0h 9,5h 17h 48h
30% axetonitril 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% axetonitril 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% isopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% etanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% metanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Bảng 4 Ảnh hưởng của các dung môi hữu cơ khác nhau đến khả năng hấp phụ của chai thủy tinh
solifenacin succinat được ưu tiên giữ lại trong dung dịch.Bảng 4 số
Người ta đã chứng minh rằng khi bảo quản solifenacin succinat trong lọ thủy tinh, hãy sử dụng
Sau khi dung dịch dung môi hữu cơ của ví dụ trên được pha loãng, succinate trong lọ thủy tinh.Diện tích pic của linacin trong vòng 48h bằng diện tích pic của lọ PP tại 0h.Trong khoảng từ 0,98 đến 1,02, dữ liệu ổn định.
Kết luận 3.0:
Các nhãn hiệu lọ thủy tinh khác nhau dành cho hợp chất bazơ yếu axit succinic Solifenacin sẽ tạo ra mức độ hấp phụ khác nhau, sự hấp phụ chủ yếu là do sự tương tác của các nhóm amin được proton hóa với các nhóm silanol tự do.Vì vậy, bài viết này nhắc nhở các công ty kiểm nghiệm thuốc rằng trong quá trình bảo quản hoặc phân tích chất lỏng, hãy chú ý đến việc thất thoát thuốc, có thể điều tra trước độ pH pha loãng thích hợp hoặc độ pH pha loãng phù hợp.Ví dụ như vậy đối với dung môi hữu cơ để tránh sự tương tác giữa thuốc cơ bản và thủy tinh, nhằm giảm sai lệch dữ liệu trong quá trình phân tích thuốc và dẫn đến sai lệch khi điều tra.
[1] Nema S, Ludwig JD.Dạng bào chế dược phẩm – thuốc tiêm: tập 3: quy định, xác nhận và tương lai.tái bản lần thứ 3.Báo chí Crc;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Độ bền hóa học của kính K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Bước xác định tốc độ trong quá trình khử kiềm của thủy tinh silicat.
Thủy tinh Hóa học 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Ảnh hưởng của độ pH và cường độ ion lên các lọ hấp phụ IgG.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Khuyến khích tấn công thủy tinh và silic của Citrateand
Các anion khác trong dung dịch trung tính.MỨT
Hình 4. Tương tác giữa nhóm amino proton hóa của solifenacin và nhóm silanol phân ly trên bề mặt thủy tinh
Thời gian đăng: 26-05-2022